中藥注射劑
中藥注射劑（英語：Traditional Chinese Medicine Injections, TC-MIs）是指經由飲片經提取、純化製成的，專供注射使用的溶液、乳狀液、粉末或濃縮液製劑[1]。中藥注射劑是中醫理論與現代製藥技術的結合。與傳統中藥劑型（如丸劑、散劑、膏劑等）相比，中藥注射劑突破了中藥傳統的給藥方式，具有生物利用度高、療效確切、作用迅速的特點，因此在臨床治療急、重症疾病上有廣泛應用[2]。在臨床應用中，中藥注射劑主要用於心腦血管疾病、抗腫瘤、清熱解毒等方面，尤其以心腦血管類疾病治療中的應用較多[3]。然而，中藥注射劑也因為安全問題、不合理使用等引發過多次社會爭議[4]。
歷史
[編輯]與傳統的丸劑、散劑、湯劑等相比，中藥注射劑出現相對較晚。1930年代抗日戰爭期間，為了解決醫療資源匱乏、傳統中藥療效又有限的問題，太行山根據地進行了中藥注射劑的開發。1941年初，柴胡注射劑由太行山區八路軍一二九師衛生部研製成功，標誌着中藥注射劑的誕生和用於臨床[5]。到1954年12月，柴胡注射劑被武漢製藥廠重新鑑定後投入生產並上市，成為了中國第一個工業化生產的中藥注射劑產品[6]。此後，中藥注射劑開始快速發展。上世紀50年代中期到60年代初，上海等地研製出「茵梔黃注射液」、「板藍根注射液」等20餘個品種的中藥注射劑。到20世紀80年代時，中藥注射劑研製品種達到了1400種左右[6]。
此後的1980年代開始，監管部門制定了一系列法規和藥品標準，加強中藥注射劑的管理。然而由於早期對中藥注射劑的研究非常有限，中藥注射劑安全問題同時開始逐漸浮現。其中，魚腥草注射液、刺五加注射液等中藥注射劑的嚴重不良反應，引發了人們對中藥注射劑安全性的擔憂[7]。為改善這一情況，食藥監局、中共中央辦公廳、國務院辦公廳等監管部門相繼出台了一系列提升中藥注射劑質量的政策法規，要求更嚴格的注射劑審批和對現有品種展開安全性再評價[8][9][10]。 2022年，蓮必治注射液被要求退市，成為了首個因未通過上市後評價而退市的中藥注射劑[11]。
| 年份 | 事件 | 說明 |
|---|---|---|
| 1941年 | 柴胡注射液研製完成 | 中藥注射劑的誕生 |
| 1954年 | 武漢製藥廠生產的柴胡注射液上市 | 中藥注射劑的第一次工業化生產 |
| 1960–1980 年代 | 中藥注射劑大量增加 | 20世紀80年代，中藥注射劑產品達1400種 |
| 1990 | 雙黃連粉針劑研製成功，並開始工業化生產 | 第一個中藥粉針劑 |
| 2006 | 魚腥草注射液被緊急暫停臨床使用 | 魚腥草注射液在2006年至2008年期間，共引發2282起不良反應，其中過敏性休克致死亡22例[12] |
| 2007 | 食藥監局發布《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》 | 對安全性、有效性、必要性進行了規定 |
| 2009 | 食藥監局發布《關於開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知》 | 首次提出中藥注射劑安全性再評價 |
| 2010 | 提出規範和指導中藥注射劑安全性再評價的七個技術原則[13] | 包括生產工藝、質量控制、非臨床研究、臨床研究、企業風險控制能力、風險效益評價、風險管理等多個方面 |
| 2017 | 中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》 | 嚴格注射劑審批；進行注射的重新評估 |
| 2020 | 《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》中，收錄了部分中藥注射劑[14] | 主要用於治療重型、危重型患者 |
| 2022 | 蓮必治注射液退出市場 | 首個因未通過上市後評價退市的中藥注射劑 |
現狀
[編輯]目前在中國，中藥注射劑按照中藥進行管理，因而其批准文號開頭為「國藥准字Z」，而化學藥物的批准文號為「國藥准字H」[a]。截至2022年7月6日，國家藥品監督管理局的數據顯示，中國已批准128種中藥注射劑的872個批准文號，涉及196家生產企業，其中香丹注射液和魚腥草注射液兩個品種批准文號數量最多，有超過90個[15]。與其他中藥劑型相比，中藥注射劑在中藥市場占據了較大份額。據2018年的估計，中藥注射劑約占醫院中藥總銷售額的三分之一[16]。2009年，全國中藥注射劑年銷售額超過200億元，年使用量超過4億人次[17]；至2023年，中藥注射劑銷售額進一步增長至超過500億元[18]。
在已獲准上市的中藥注射劑中，有8種被列入了《國家基本藥物目錄（2018年版）》[19]；在《國家基本醫療保險藥品目錄（2021年版）》中，包含了47個中藥注射劑品種，幾乎全部限在二級以上醫院使用[20]。 此外，在COVID-19疫情期間，中藥注射劑也被用於治療。在《新型冠狀病毒感染診療方案》第十版中，推薦了多達8種中藥注射劑，用於治療重型或危重型患者[21]。
| 排序 | 藥品名稱 | 批准文號數量 |
|---|---|---|
| 1 | 香丹注射液 | 98 |
| 2 | 魚腥草注射液 | 91 |
| 3 | 柴胡注射液 | 66 |
| 4 | 丹參注射液 | 62 |
| 5 | 血塞通注射劑 | 43 |
| 6 | 板藍根注射液 | 36 |
| 7 | 參麥注射液 | 33 |
| 8 | 紅花注射液 | 28 |
| 9 | 燈盞花素注射劑 | 25 |
| 10 | 黃芪注射液 | 25 |
| 11 | 生脈注射液 | 25 |
| 12 | 清開靈注射液 | 21 |
| 13 | 穿心蓮注射液 | 16 |
| 14 | 鹿茸精注射液 | 15 |
| 15 | 舒血寧注射液 | 13 |
分類
[編輯]根據分散系統的不同，中藥注射劑又可細分為溶液、無菌粉末、混懸液和乳狀液四類[22]。而按治療作用，則可將中藥注射劑分為清熱解毒類（主要用於治療細菌和病毒感染）、活血化瘀類（主要用於治療心腦血管疾病）、抗腫瘤類（主要用於輔助治療癌症，減少放化療的毒性，增強作用）和祛風止痛類（主要用於治療類風濕性關節炎）等四大類。在上述四大類以外，還有部分中藥注射劑用於治療其他疾病，如皮膚病、乳腺增生、三叉神經痛、坐骨神經痛、前列腺增生、結核和痔瘡等[6]。
工藝
[編輯]作為注射劑製備原材料的中藥材種類繁多、成分複雜，因此製備注射劑的步驟也與化學藥品不同。一般而言，需要先將飲片製備成中藥原液或提取物，再配置成小容量注射液或凍干成粉針劑。從飲片配製原液的過程可以分為提取、濃縮、沉澱、純化等多步工藝，而之後注射劑的製備則又需要配液、過濾、灌裝、滅菌，再視具體劑型進行檢漏、燈檢或凍乾等工序。[23]
視中藥材本身的特點不同，從藥材獲得提取物的方式也有區別。例如在生脈注射液中，人參通過乙醇回流提取浸膏，五味子通過水蒸氣蒸餾提取，麥冬則需要先濃縮水煎液再用乙醇萃取，獲得三種提取物後，再以五味子蒸餾液溶解其餘兩浸提物配製成注射劑[24]。
不良反應
[編輯]概況
[編輯]隨着中藥注射劑在臨床上的廣泛應用，不良反應的報道與日俱增，以至於中藥注射劑整體備受質疑。有總結認為，中藥注射劑的不良反應具有多發性、普遍性、不可預知性、發病部位多樣性的特點[25]。
在臨床實踐中，中藥注射劑的不良反應主要可分為熱原反應、過敏反應和類過敏反應三類。其中，類過敏反應[b]的發生率最高[26][27]，而引起不良反應的主要因素通常被認為是中藥注射劑中存在的生物大分子、內毒素、熱原等有害雜質。
2012年至2022年期間，中藥引起的不良反應報告占總報告的比例穩定，但中藥注射劑的不良反應報告比例卻有較大波動。2012年至2017年，中藥注射劑的不良反應報告均占所有中藥相關不良反應報告的比例超過一半。但2017年以來，中藥注射劑不良反應比例逐年顯著下降，至2021年，這一比例已降至27.5%。這一變化可能與2017年以來實施的嚴格監管和限制使用的措施有關[10]。
嚴重不良反應事件
[編輯]《藥品不良反應信息通報》是國家藥品不良反應監測中心不定期發布的公報，用以向藥品生產企業、醫務工作者及公眾提示新的、嚴重的藥品不良反應。自2001年發行第一期，至2020年第77期以來，共包含了10種中藥注射劑的12條不良反應信息（雙黃連注射液、清開靈注射液各有兩次通報），列舉如下表[16]。
| 年份 | 期 | 藥品名 | 不良反應報告（起） | 嚴重不良反應報告（起） |
|---|---|---|---|---|
| 2001 | 1[29] | 雙黃連注射液 | 28 | 未提及 |
| 清開靈注射液 | 41 | 未提及 | ||
| 2002 | 3[30] | 參麥注射液 | 未提及 | 17 |
| 2003 | 4[31] | 魚腥草注射液 | 272 | 未提及 |
| 2005 | 8[32] | 蓮必治注射液 | 50 | 未提及 |
| 2009 | 21[33] | 清開靈注射劑 | 未提及 | 未提及（提到存在死亡病例報告） |
| 22[34] | 雙黃連注射劑 | 未提及 | 未提及（提到存在死亡病例報告） | |
| 2012 | 44[35] | 生脈注射液 | 未提及 | 508 |
| 45[36] | 香丹注射液 | 2413 | 180 | |
| 48[37] | 脈絡寧注射液 | 1500 | 189 | |
| 喜炎平注射液 | 1476 | 49 | ||
| 2013 | 52[38] | 紅花注射液 | 3306 | 154 |
除了上述通報之外，還有多起中藥注射劑嚴重不良反應事件曾引發公眾較大關注。2006年6月，魚腥草注射液等7個含魚腥草或新魚腥草素鈉的注射劑，因多起嚴重不良反應被暫停銷售使用[39]。據統計，魚腥草注射液在2006年至2008年期間，共引發2282起不良反應，其中過敏性休克致死亡22例[12]。
2008年，發生了「刺五加事件」和「茵梔黃事件」兩起事件。10月6日，雲南省紅河州有6名患者使用黑龍江完達山製藥廠生產的刺五加注射液後出現嚴重不良反應，其中3例患者死亡。調查認為，事件是由藥品銷售環節受到污染所致，主犯因此被判處七年有期徒刑[40][41]。同月，從10月2日至11日，陝西省志丹縣人民醫院有4名新生兒在使用山西太行藥業生產的茵梔黃注射液後出現不良反應，導致一名出生僅9天的嬰兒不幸離世[42]。此後的2016年8月，食藥監局下令要求修訂說明書，明確禁止新生兒、嬰幼兒使用茵梔黃注射液[43]。
2009年2月9日至10日，青海省大通回族土族自治縣發生了「雙黃連注射液事件」。3名患者在使用雙黃連注射液後出現呼吸困難、發熱等症狀，其中一名62歲的女性患者不幸身亡。調查認為，該事件是由於外源性致病原突然入血所致[44]。此後的2017年8月，山西振東安特生物製藥有限公司的紅花注射液和江西青峰藥業有限公司的喜炎平注射液，因監測到多例寒戰、發熱等嚴重不良反應，被食藥監總局勒令召回，再次引發了公眾對中藥注射劑安全性的廣泛關注和討論[45][46]。
原因
[編輯]有綜述論文總結認為，中藥注射劑的不良反應產生原因主要包括以下五個方面：直接使用的給藥途徑、中藥注射劑的成分複雜且研究不足、中藥原料質量參差不齊、工藝與質量控制不穩定、以及臨床使用不當。這些因素共同導致了中藥注射劑在臨床應用中存在較大的安全風險[28]。
傳統中藥通常為口服給藥，可以通過生理屏障和肝臟首過效應消除一些不需要的有害物質。然而，注射使得中藥提取物能夠繞過這些屏障直接進入人體。雖然這種方式起效迅速，但也大大增加了副作用的風險[47]。例如，注射給藥會使得中藥中的半抗原類物質直接進入血液循環，與血液內的蛋白質結合，從而導致過敏反應的發生[48]。
在成分方面，中藥注射劑包含了成分複雜的天然產物提取物，而非成分明確的單一化合物，這導致難以對其所有活性成分進行完全的研究。同時，限於研發時的科研水平，大多數中藥注射劑都只進行了對有效成分和有害雜質的粗略研究。因此，中藥注射劑的安全性和有效性難以保證。[49]
藥代動力學研究的不充分同樣導致了中藥注射劑的風險。中藥注射劑的藥代動力學研究需要包括中藥組分間的相互作用和其與其他化學藥物的相互作用。然而，由於大多數中藥注射劑成分複雜、藥效的物質基礎未知，其藥代動力學研究比化學藥物困難得多。因此，當前中藥注射劑的藥代動力學研究並不充分，尤其是在人體內的藥代動力學研究，這同樣導致了臨床使用存在不可控的風險[50]。
原材料管理不夠嚴格同樣是不良反應發生的原因。中藥注射劑需要直接從藥材中提取原料，因此會受環境、產地、種植、採集、收穫和初加工等因素的影響[51]。產地和採收時間的差異直接影響中藥材的有效成分。例如，浙江產的貝母與四川產的貝母雖然均屬於貝母屬，但治療效果卻不盡相同[52][c]。此外，藥材名稱、來源物種學名、常用中文名之間的混淆，也是影響原材料控制的因素[53]。
中藥注射劑的生產工藝直接影響其安全性和功效。相較於化學藥品，中藥注射劑的生產工藝更加複雜，對質量控制提出了更高的要求。目前，一些中藥注射劑仍使用傳統的生產方法，可能導致有效成分損失、有害物質去除不充分，以及因工藝設計不當導致成分之間相互反應等問題。此外，早期大多數中藥注射劑的製備工藝簡單而粗糙，使得質量控制更加困難。例如，同一種清開靈中藥注射劑的質量在不同公司之間可能存在很大差異，甚至同一公司生產的不同批次注射劑的質量也可能不一致[54]。又例如，曾有研究發現12家不同公司生產的雙黃連注射液成分含量不統一，其中綠原酸和連翹苷含量差異較大[55]。
最後，除了研發與生產環節外，臨床上的不合理使用同樣造成了中藥注射劑的不良反應。首先，部分濫用可能是由不規範的藥品說明書所致。作為合理用藥的重要依據，藥品說明書應包含詳細的藥品成分、臨床用法和注意事項等信息[56]。然而，中藥注射劑的說明書往往信息缺乏，對臨床指導幫助有限。其次，醫生可能缺乏中醫知識。由於中藥注射劑仍屬於中藥，因此臨床使用時仍需要遵循中醫理論辨證論治，不恰當的使用不僅可能導致治療效果不佳，還可能引發不良反應[57][58]。此外，諸如溶劑的選擇、給藥速度、藥物配伍、給藥途徑和劑量等其他臨床因素，也可能引起不良反應[59][60][61]。
管理與再評價
[編輯]早期中藥注射劑的審批門檻較低，大多數中藥注射劑在安全性和有效性方面沒有深入研究[49]。近年來，政府更加重視中藥注射劑的質量問題。根據2017年發布的《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，為了全面評估化藥和中藥注射劑的安全性、有效性和質量可控性，企業必須在審批時和上市後開展產品成份、作用機理和臨床療效研究，評估其安全性、有效性和質量可控性[10]。
目前，中藥注射劑的再評價工作已經取得了積極的進展。截至2022年7月11日，國家藥品監督管理局發布公告修訂了31種中藥注射劑的說明書內容[62]；而從應用性成果來看，自2017年以來，中藥注射劑引起的不良反應比例有了持續的顯著下降。
安全性和有效性評估
[編輯]通常，藥物在批准前，必須在數百至數千名患者中進行嚴格科學的臨床試驗。然而，限於早期的研究水平和技術條件，大多數中藥注射劑在獲批前並未經過嚴格的臨床試驗[63]。截至2022年7月6日，在128種獲批的中藥注射劑中，僅有21種在ClinicalTrials.gov數據庫中有相關臨床試驗信息。此外，中藥注射劑在臨床上常與其他化學藥物聯合使用。如果不清楚中藥注射劑的單獨療效，就難以區分它們在聯合治療中的實際貢獻。因此，需要使用可靠和科學的證據來評估單獨使用中藥注射劑的療效[64]。
經質量研究明確結構的成份，應當在指紋圖譜中得到體現，一般不低於已明確成份的90％，對於不能體現的成份應有充分合理的理由。
有效成份製成的注射劑，主藥成份含量應不少於90％；多成份製成的注射劑，所測成份應大於總固體量的80％可測成份應大於總固體量的80％。明確中藥注射劑的物質基礎是評價其臨床療效和安全性的前提。2006年，《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》對中藥注射劑的成分提出了要求[8]，被統稱為「689原則」。有研究總結認為，一些中藥注射劑已經滿足了「689原則」的要求，有些甚至達到了更高的標準[65]。
藥代動力學研究藥物作用機制和體內過程，為臨床用藥提供科學指導。近年來，為了對中藥注射劑進行再評價，開展了一些臨床前和臨床藥代動力學研究。然而，大多數研究集中在臨床前階段，距離指導臨床合理用藥還相去甚遠[50]。
循證醫學是評價中藥注射劑療效的另一重要手段。在此方面，每年都有大量與中藥注射劑相關的隨機對照試驗和薈萃分析研究發表[66][67][68]。此外，2016年建立的專業中醫臨床證據數據庫（EVDS）同樣可以成為中藥注射劑的臨床有效性評價的重要參考工具[69]。
質量管理
[編輯]由於劑型的特殊性，中藥注射劑相較於其他中藥對一致性和可控性有着更高的要求。中藥注射劑的質量管理包括藥材原料和生產工藝兩個方面。
2002年，首版《中藥材生產質量管理規範》發布，通過使用良好農業規範（GAP）來控制中藥材質量[70]，截至2016年2月，129家企業的167種中藥材通過了GAP認證[71]。但由於在持續管理中發揮的作用有限，這一GAP於2016年被取消。2022年，新的GAP認證發布[72]，與舊版相比，新發布的規範進一步細化了中藥材的全過程質量管理。
在生產環節，企業被要求加快向更先進和科學的生產工藝轉型，並建立完善的追溯系統[73]。其中在2016年，國家藥品監督管理局明確了企業實現藥品可追溯的要求[74]。質量追溯系統是指記錄從生產到上市的藥品信息，以快速有效地追溯任何質量問題，這一追溯系統將有利於中藥注射劑的質量管理。
觀點
[編輯]作為一類備受爭議的藥物，關於中藥注射劑的討論中存在大量截然不同的觀點。中國工程院院士、中國中醫科學院首席研究員李連達曾對南方周末記者表示：「對於中藥注射劑，一直存在兩種截然相反的聲音——一方建議徹底禁用，另一方要求大力發展。」[75]
支持者認為，中藥注射劑具有一定的臨床價值和創新意義，應當給予重視和進一步的研究。北京中醫藥大學東直門醫院趙進喜教授等多位中醫普遍以臨床案例認可其臨床價值，但同時也強調應當依據中醫理論辨證使用[47]。北京中醫藥大學教授吳嘉瑞肯定了中藥注射劑的臨床療效，認為不應片面誇大其危害，並支持推進上市後評價研究[76]。
反對者則對中藥注射劑的安全性、有效性和理論依據提出了質疑。媒體人王志安曾發微博質疑中藥注射液的安全性，並列出名單呼籲公眾避免使用，引發了輿論關注[77]。復旦兒童醫院醫生黃劍峰警告，中藥提純相當困難，因此注射劑內的雜質會加大不良反應幾率，藥物有效性也存疑[78]。北京中醫醫院主任醫師劉樹春指出，中藥注射劑的成分複雜、生產材料工藝粗糙是造成副作用頻發的原因[79]。甚至有部分觀點認為，中藥注射劑應當完全廢止。如科普作家方舟子曾批評中藥注射劑「不中不洋」，風險巨大，療效未經證實，且有更安全的替代品，建議完全禁用[80]。原國家藥品監督管理局市場司司長駱詩文也認為，中藥注射劑是搞西醫的人研發出來的，不符合中醫的理論，應當封殺[79]。
此外，也有一些偏向於中立的觀點，同時指出了中藥注射劑的優勢與問題。原國家中醫藥管理局副局長任德權提到，中藥注射劑是中藥現代化的標誌性成果之一，許多中藥注射劑有着特殊治療意義；但相比西藥注射劑，中藥注射劑研究難度高，現代基礎研究、生產技術與管理參差不齊[5]。中國中醫科學院針灸研究所王宏才主任醫師認為，中藥注射劑有着創新之處，但對其濫用則違背了辨證論治的思想，不應提倡[79]。中國工程院院士張伯禮則表示，《新冠肺炎診療方案》中列入的中藥注射劑切實有效，但中藥注射劑整體上存在「好壞不分，魚目混珠」的情況，呼籲推進上市後再評價工作，推廣安全有效的藥物，淘汰安全、療效無保證的品種[81]。
注釋
[編輯]- ^ 編者註：有些從中藥中提取的藥物批准文號為「H」，屬於化學藥物。如「銀杏葉提取物注射液」註冊為化學藥物，而同為銀杏葉提取物的「舒血寧注射液」則註冊為中藥，本條目僅討論按中藥註冊的藥物（注意，常被認為是中藥注射劑的穿琥寧、炎琥寧按註冊分類屬於化學藥物）
- ^ 編者註：症狀類似過敏反應，但發生機制不同，包括不經IgE介導直接作用於肥大細胞、激活補體途徑等多種機制
- ^ 編者註：事實上，浙貝母與川貝母是兩個不同物種，作為舉例可能並不嚴謹，但為表示尊重原文，此處不進行替換，建議有興趣的讀者參考「袁媛; 黃璐琦. 道地药材分子生药学研究进展和发展趋势. 科學通報. 2020-03-19, 65 (12): 1093-1102. doi:10.1360/TB-2020-0184 （中文（中國大陸））.」一文，了解不同種植條件對同一藥材成分的影響
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外部連結
[編輯]- 這款中國獨創「神藥」將迎來強監管 關乎兒童安全 - 《財經》雜誌對中藥注射劑的專題報道
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. PMID 36348487. doi:10.1186/s13020-022-00681-w.；請檢查來源以了解確切的許可條款。